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突发癫痫谁之过?——关心药物与血浆卵白的连

文字:[大][中][小]2018-11-06 08:48    浏览次数:    

  患者S先生,男,47岁,体重94.8kg,罹患双相障碍未特定、癫痫、高血压及2型糖尿病,因旅游期间2天未用药后状况出现波动,来急诊就诊。患者主要表现为精力增加、睡眠减少、言语迫促,每天步行10小时,称“为马拉松做准备”,全然不顾其足部4cm的糖尿病足溃疡。患者家人报告称,除了本次旅游期间,患者此前药物治疗依从性良好。患者正在使用的药物包括双丙戊酸钠缓释剂型1,000mg bid,赖诺普利20mg晨间服用,甘精胰岛素22IU夜间皮下注射。完善血常规、代谢全套、肌酸激酶、丙戊酸(VPA)血药浓度、尿毒理学筛查,提示血肌酐高(1.4 mg/dL,正常范围 0.6-1.2 mg/dL),血糖高(188 mg/dL,正常范围 70-100 mg/dL),VPA血药浓度低(23 mcg/mL,治疗窗 50-125 mcg/mL)。肝功能未见异常。鉴于患者存在癫痫病史,继续使用VPA,因为该药不仅帮助患者在4.5年内未出现癫痫发作,患者被收入院,用药方案如前。第3天,VPA血药浓度上升至62 mcg/mL,有关马拉松的想法消失,睡眠恢复正常。请感染及足部方面的同事会诊,发现患者的足部溃疡已深达骨质。静脉给予厄他培南1,000 mg/d,拟下周清创。药师经常被问及的一个问题是:“药物的蛋白结合率是什么意思?若药物与蛋白的结合发生改变,剂量是否需要调整?”本文将简要探讨上述课题。简言之,当药物与血浆蛋白结合时,这一部分药物无法发挥效应,无法穿越血脑屏障,也无法被清除。当游离态药物被清除时,原先与蛋白结合的药物可以解离出来,继续发挥药理学效应,类似于“贮水池”的机制。结合态药物、游离态药物与药物清除率之间存在动态平衡。假设一种药物的蛋白结合率为99%,只有1%处于游离态,那么一旦与蛋白结合的药物比例下降至98%,处于游离态的药物比例则升高至2%。虽然仅仅增加了1%,但相当于游离态药物浓度翻倍,可能造成一系列后果。与药物结合的蛋白主要包括白蛋白、α-1-酸性糖蛋白(AAG)及脂蛋白。白蛋白占血浆全部蛋白的60%,很多疾病可导致低蛋白血症,最常见的包括营养不良、恶病质、应激、外伤、烧伤、妊娠及糖尿病等。一旦可供结合的白蛋白减少,处于游离态的药物水平则相应升高。相比于白蛋白,AAG在血浆中所占比重较低,然而值得注意的是,AAG水平在通常状况下并不会降低,但在创伤、炎症、急性心梗等情况下可能升高,造成药物与蛋白结合的增加及游离态药物水平的降低。脂蛋白主要包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等,环孢霉素、他克莫司及丙泊酚均可与脂蛋白结合。另外,还有一些药物位点可以与红细胞血红蛋白及质膜结合,包括巴比妥酸盐、氯丙嗪、丙米嗪及苯妥英,也属于血浆蛋白结合。表1列举了蛋白结合率>90%的部分临床常用药。事实上,蛋白结合率高的药物非常多:有研究者分析了222种药物的数据,发现其中一半的蛋白结合率在90%-100%之间。从理论角度出发,一旦这些药物与蛋白结合的情况发生轻微改变,游离态药物水平即可能发生剧烈变化。然而,人体本身具有复杂的代偿能力,很多情况下不致造成严重后果;至于哪些情况下风险相对较高,包括药物的分布容积、受影响的器官、生物利用度、清除情况等。联用多种蛋白结合率较高的药物时尤其需要注意。例如,VPA的蛋白结合率为93%,苯妥英为91%,但两者的相互作用不仅仅停留在竞争性结合蛋白的层面——VPA不仅能将苯妥英从血浆蛋白中置换出来,同时还能苯妥英的代谢;上述两个机制协同作用,可导致游离态苯妥英的水平发生具有临床意义的显著升高。此外,重症患者体内pH值发生显著改变时,一些蛋白结合率高及清除率高的药物可能受影响,尤其是一些时间依赖性抗生素,如β内酰胺类抗生素。已经4年多未出现癫痫发作,联用抗生素2天后即宣告“失守”,S先生很可能也是药物相互作用的者。显示,碳青霉烯类抗生素,包括厄他培南,可与VPA发生相互作用,造成后者血药水平剧烈下降。可能的机制包括:由于碳青霉烯类抗生素的存在,VPA发生了重新分布,与红细胞结合的比例升高,造成了游离态药物浓度及药效的下降。此外还有观点认为,碳青霉烯类抗生素可口服VPA的吸收,减少肝肠循环减少,增加代谢。事实上,既往个案报告中的患者了与S先生一样的状况——联用VPA和厄他培南后癫痫发作。如果病情要求必须联用VPA及厄他培南,则应密切监测VPA的血药浓度。对于S先生而言,其他广谱抗生素,如哌拉西林他唑巴坦,在神经科治疗下,S先生加用拉考沙胺控制癫痫,住院期间未再出现癫痫发作;抗生素更换为哌拉西林他唑巴坦。S先生的病情持续改善,2天后出院接受康复治疗。


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